板藍根顆粒終于拿到了英國市場(chǎng)的“入場(chǎng)券”。近日，香雪制藥全資子公司香雪劍橋中藥國際研究中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“香雪劍橋”）收到英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“MHRA”）的通知。

一直以來(lái)，中藥能否以藥品身份獲歐美主流醫藥市場(chǎng)準入是國內藥企關(guān)注的焦點(diǎn)。香雪劍橋向MHRA遞交的用于緩解感冒及流感的板藍根產(chǎn)品注冊申請獲得審評批準，成為首家按照歐盟指令要求申報中成藥的中國藥企，這也是中國中藥國際化發(fā)展的里程碑事件。

業(yè)內普遍認為，一旦歐美注冊成功，將為中藥進(jìn)入國際市場(chǎng)打開(kāi)方便之門(mén)，并對于日后在歐美乃至全球市場(chǎng)銷(xiāo)售產(chǎn)生積極和深遠的影響。

國際化進(jìn)程關(guān)卡多

但注冊并非易事。歐盟于2004年頒布的《傳統植物藥注冊程序指令》為中藥以治療藥品身份進(jìn)入歐盟藥品市場(chǎng)提供了法律依據，也為中藥進(jìn)入歐洲主流植物藥市場(chǎng)和歐洲藥品分銷(xiāo)渠道提供了可能。

該指令為當時(shí)正在歐盟使用的草藥設定了銷(xiāo)售過(guò)渡期，規定所有在歐盟市場(chǎng)銷(xiāo)售的中成藥都必須在此期間按照新法規完成注冊，并得到上市許可，否則將不允許銷(xiāo)售。在《指令》生效前，歐盟市場(chǎng)的中成藥大多以食品、保健品或植物藥原料的形式流通。在此后幾年里，歐盟植物草藥注冊數量逐年遞增。但由于注冊難度較高、周期較長(cháng)且注冊費用不菲，我國藥企拿到注冊批文的品種寥寥。

在接受《醫藥經(jīng)濟報》記者采訪(fǎng)時(shí)，香雪制藥方面表示，英國從2011年開(kāi)始實(shí)施歐盟規定，中成藥產(chǎn)品必須要拿到產(chǎn)品的注冊執照才能上市，沒(méi)有注冊執照的中成藥庫存銷(xiāo)完、保質(zhì)期結束后不能再進(jìn)貨。2013年，英國藥品及保健品管理署宣布，為了進(jìn)一步幫助人們購買(mǎi)和使用安全的草藥制品，從2014年4月30日起全面禁售未注冊的草藥制品。

在企業(yè)看來(lái)，歐盟申報存在的難點(diǎn)是“使用時(shí)限證據不足”。天士力國際營(yíng)銷(xiāo)控股有限公司總經(jīng)理戴標此前對《醫藥經(jīng)濟報》記者介紹，歐盟指令規定，申請簡(jiǎn)化注冊的植物藥產(chǎn)品必須“具有30年的使用歷史，其中包括在歐盟地區具有15年的使用歷史”，大多數中藥產(chǎn)品在歐洲的使用難以滿(mǎn)足該項要求。

“傳統草藥產(chǎn)品”的簡(jiǎn)單注冊，免除了有效性、安全性的試驗要求，審批時(shí)重點(diǎn)自然放在了質(zhì)量標準。采訪(fǎng)中，香雪制藥技術(shù)支持總監康志英對《醫藥經(jīng)濟報》記者介紹到，申請注冊須滿(mǎn)足歐洲生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（歐盟GMP）的認可標準�！岸鴼W盟的要求幾乎是全世界最嚴的，企業(yè)的生產(chǎn)車(chē)間、設備等都需要進(jìn)行改造，即使是硬件設備已經(jīng)比較好的企業(yè)，由于在軟件和其他管理層面的關(guān)注比較少，僅僅是對原有的管理系統進(jìn)行改造花費也不少�！�

對比歐盟注冊，美國FDA的中藥上市許可申請同樣苛刻�！耙�經(jīng)過(guò)臨床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床后，才能獲得認可�！敝袊�中醫藥研究促進(jìn)會(huì )的一位專(zhuān)家在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)表示，如果單純從FDA的評審體系而言，它并不一定適合中醫藥。例如，FDA評審時(shí)要求藥品化學(xué)成分清楚，并且成分、用量、療效之間的關(guān)系明確，但一味中藥中成分多且復雜，很難明確。

由于歐美注冊成本相對較高，在回報率不確定的情況下，導致不少企業(yè)的觀(guān)望情緒較濃。據總部設在英國的自然健康聯(lián)盟估計，即便是歐盟制藥企業(yè)，注冊一種植物藥的費用也需8萬(wàn)~12萬(wàn)英鎊，約合86萬(wàn)~130萬(wàn)元人民幣，這對銷(xiāo)量較大的植物藥產(chǎn)品來(lái)說(shuō)尚可接受，但一些小企業(yè)恐怕要因此拒之門(mén)外。

盡管?chē)�際化道路漫長(cháng)且艱難，但目前已有一些先鋒品種打入國際市場(chǎng)。例如，地奧集團的地奧心血康膠囊通過(guò)荷蘭審批注冊，獲得上市許可；天士力現代中藥丹參膠囊獲得歐盟植物藥品注冊批件，成功以藥品身份進(jìn)入歐洲市場(chǎng)。此外，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)的膽寧片獲得加拿大上市許可；上�，F代中醫藥股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的復方丹參滴丸、綠葉制藥的血脂康等已在美國FDA申請注冊認證，我國現已有4種中藥獲得FDA批準開(kāi)展Ⅲ期臨床研究。

審評重視安全和療效

“中藥注冊的核心問(wèn)題是安全、有效、質(zhì)量可控，特別是強調有效性證據。企業(yè)應從單味藥或小復方入手。此外，熟悉法規、密切溝通、階段性總結，都是必不可少的重要環(huán)節�！敝袊�科學(xué)院上海藥物研究所的一位權威專(zhuān)家如是建議。

在《醫藥經(jīng)濟報》記者的采訪(fǎng)中，康志英也分享了注冊方面的一些細節，并就如何順利通過(guò)其中的“關(guān)卡”劃了重點(diǎn)。

按照要求，中藥注冊需遞交產(chǎn)品特性概要、藥學(xué)試驗研究報告、質(zhì)量研究報告、15年歐盟使用證據證明、醫生應用證明、產(chǎn)品安全性證明等相關(guān)申報資料。藥材等原輔材料來(lái)源與質(zhì)量控制、中間產(chǎn)品到成品的質(zhì)量控制水平尤為關(guān)注。歐洲在中藥植物的種植環(huán)境、提取流程等方面都有十分嚴格的要求，有一套非�？b密的管理法規。而中藥目前的一些試驗方法、檢驗數據等在很大程度上也還得不到對方的認可。

具體來(lái)看，在藥材應用上，最好是GAP基地藥材，且需提供重金屬測試、農殘測試、標記物或有效成分含量測定等報告。審評專(zhuān)家在審評時(shí)會(huì )海量搜索關(guān)于該藥材全球文獻報道，如有類(lèi)似毒理學(xué)或可能潛在的致毒致敏成分，都會(huì )提出疑問(wèn)，申報方需補充研究資料證明產(chǎn)品的安全性�？抵居⒔榻B，在這個(gè)環(huán)節，香雪曾多次補充包括致甲狀腺腫成分控制、水楊酸類(lèi)成分控制及安全性評估等研究資料。同時(shí)，就藥材種植過(guò)程中雜草成分控制，在板藍根成品標準中設定了29項雜草控制PA項的含量測定指標，來(lái)控制終產(chǎn)品中的安全性。中間產(chǎn)品的控制上，也重點(diǎn)關(guān)注安全性指標，設定了包括溶劑殘留與重金屬控制、農殘控制、微生物控制等100多項檢測指標。而且所有的檢驗都需在獲得官方認可的機構進(jìn)行，即使是歐洲藥典規定的方法，都需要做方法學(xué)驗證，如農殘。

在成品的質(zhì)量控制上，增加有效成分含量控制指標，同時(shí)也增設安全性指標。

此外，審評專(zhuān)家非常關(guān)注產(chǎn)品毒理學(xué)研究?jì)热菁芭R床應用證據，尤其是遺傳毒性，要求做體內的微核試驗。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供試驗資料，且試驗需在英國MHRA認可的機構開(kāi)展，國內GLP實(shí)驗室的數據只能供參考。

“英國注冊從材料的申報，到審查審評，補充資料上會(huì )答辯，過(guò)程非常嚴謹�！辈贿^(guò)，康志英亦表示，“MHRA在審評過(guò)程中的溝通機制較好，提出來(lái)的疑問(wèn)會(huì )整理成冊發(fā)送給申報方，并設定一個(gè)當場(chǎng)答辯的時(shí)間與機會(huì )，有些問(wèn)題申報方可以當場(chǎng)申訴答辯，經(jīng)認可后可不需再補充研究資料�！�

市場(chǎng)表現仍可圈點(diǎn)

一直以來(lái)，中藥類(lèi)產(chǎn)品中出口量和出口額最大的為提取物，中成藥占比不高。記者從中國醫藥保健品進(jìn)出口商會(huì )了解到，2016年中藥類(lèi)產(chǎn)品包括中藥材及飲片、中成藥、提取物和保健品的出口均陷入負增長(cháng)，出口量和出口額“雙降”，其中中成藥出口額2.25億美元，同比下降13.94%�！邦A計今年中成藥出口額會(huì )達到2.5億美元�！敝袊�醫保商會(huì )中藥部主任于志斌告訴《醫藥經(jīng)濟報》記者。

在業(yè)內人士看來(lái)，國際市場(chǎng)特別是歐洲植物藥市場(chǎng)規模較大，在歐盟獲得注冊表面是藥品身份的認可，而背后是潛在的巨大市場(chǎng)。實(shí)際上，對比受市場(chǎng)追捧且口碑極佳的的漢方藥，中成藥在國際市場(chǎng)的表現仍可圈點(diǎn)。

于志斌告訴記者，漢方藥的目標銷(xiāo)售市場(chǎng)主要在日本，很少出口，在國際市場(chǎng)上份額并不高。近年日本漢方藥制劑出口額平均約3000萬(wàn)美元，中國中成藥出口額2.5億美元；日本國內市場(chǎng)份額約70億人民幣，中國國內中藥產(chǎn)值約7000億人民幣。從現有數據來(lái)看，不論是國內銷(xiāo)售額還是出口額，漢方藥與中藥不可等量齊觀(guān)。

對于國內市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，制劑國際認證藥品一直作為分組指標及加分指標，加分分值高，今后此類(lèi)藥品的優(yōu)勢將越來(lái)越明顯。有市場(chǎng)人士表示，“國內制劑產(chǎn)品如果獲得歐美發(fā)達國家的認證，則可能在招標時(shí)能夠進(jìn)入更高質(zhì)量層次或者單獨質(zhì)量層次，將明顯受益�！�

另有行業(yè)人士指出，歐美的藥品認證還被世界上許多國家和地區認可。如果已獲得歐美國家的認證，對于申請其他國家的藥品試驗和認證，在簡(jiǎn)化手續和加速進(jìn)度方面或有很大的幫助。