關(guān)于發(fā)布證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則的通告（2018年第109號）

   為繼承和發(fā)揚中醫藥診療特色和優(yōu)勢，完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評價(jià)體系，落實(shí)《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規定》的相關(guān)規定，國家藥品監督管理局組織制定了《證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。

國家藥監局2018年11月1日
附件1

證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則

    證候（簡(jiǎn)稱(chēng)證）是對疾�。ǚ褐阜墙】担┌l(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現為一組有內在聯(lián)系的癥狀和體征，是中醫臨床診斷和治療的依據。為了更好地傳承和發(fā)揚中醫藥特色和優(yōu)勢，國家藥品監督管理局根據藥品注冊相關(guān)法規，特制定《證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）。

    證候類(lèi)中藥新藥是指主治為證候的中藥復方制劑新藥�！吨笇г瓌t》旨在為證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗的開(kāi)展和有效性、安全性評價(jià)提供基礎性指導，其正文內容中的每一個(gè)原則性要求都可以隨著(zhù)后續研究的不斷深入，進(jìn)一步豐富和發(fā)展為更詳實(shí)具體的技術(shù)標準。

一、證候類(lèi)中藥新藥的處方來(lái)源及基本要求

    證候類(lèi)中藥新藥的處方應來(lái)源于臨床實(shí)踐，符合中醫藥理論，體現理、法、方、藥相一致的原則。證候類(lèi)中藥新藥申請臨床試驗應有充分的人用歷史證明性文獻材料，包括處方來(lái)源、組方合理性、臨床應用情況（包括提供臨床實(shí)踐完善處方的演變過(guò)程）、功能主治、用法用量等相關(guān)內容。如擬開(kāi)發(fā)的證候類(lèi)中藥新藥是來(lái)源于中醫臨床經(jīng)驗的積累，針對臨床常見(jiàn)基本證候的，應提供相關(guān)證明；如是源于醫案中對比分析研究所發(fā)現的相對成熟有效的處方，應提供典型醫案和系列醫案；如具有一定臨床研究基礎且有相應數據證明的成熟有效的處方，應提供相關(guān)臨床研究總結報告，該總結報告應明確具體中醫證候、療效特點(diǎn)和安全性信息；如是源于國家科技立項的臨床研究成果，應提供臨床研究部分的總結資料及相關(guān)的成果鑒定材料。

    證候類(lèi)中藥新藥立項開(kāi)發(fā)時(shí)，應注意評估與已上市同類(lèi)藥品的臨床價(jià)值差異，以明確其是否具備臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值。

二、證候類(lèi)中藥新藥的臨床定位

    證候類(lèi)中藥新藥臨床應定位于消除、改善或控制具有內在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于通過(guò)證候改善達到疾病治療等目的。

三、證候類(lèi)中藥新藥的證候診斷

    擬開(kāi)發(fā)新藥的中醫證候確定應有與之相關(guān)的臨床實(shí)踐基礎，并應遵循中醫藥理論。
    中醫證候診斷標準可以參照有關(guān)國家標準、行業(yè)標準或團體標準等進(jìn)行制定，如無(wú)適用的診斷標準，可自行制定并經(jīng)專(zhuān)家論證達成共識。證候診斷構成要素可采用定性或半定量方式，或主次癥的方法，鼓勵制定具有中醫特色的證候診斷量表，并可根據具體研究?jì)热葺o以客觀(guān)診斷指標。

四、證候類(lèi)中藥新藥的基本研究思路及試驗設計

（一）基本研究思路

    證候類(lèi)中藥新藥臨床研究可有多種模式，如單純中醫證候研究模式、中醫病證結合研究模式或中醫證統西醫病的研究模式，無(wú)論何種研究模式，證候類(lèi)中藥新藥研究均應對所研究證候的動(dòng)態(tài)變化規律及相關(guān)西醫疾病所處特定階段要有明確的界定。

1.單純中醫證候研究
    選擇符合某個(gè)中醫證候診斷標準的適應人群進(jìn)行研究，觀(guān)察藥物對該中醫證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標的改善情況。
2.中醫病證研究
    在符合某一中醫疾病診斷標準的基礎上，選取該病的某一證候進(jìn)行研究，觀(guān)察藥物對該證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標的改善情況。
3.證病結合研究
    在中醫“異病同治”“以證統病”診治思維模式的指導下，基于不同疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的某個(gè)階段出現有相同病機特點(diǎn)、相似證候要素的，可以在同一證候下選擇至少3個(gè)不同西醫疾病來(lái)進(jìn)行研究，突出以證候為中心的設計理念，觀(guān)察藥物對中醫證候療效以及西醫疾病的療效。

（二）設計考慮

1.納入標準
    納入標準的制定，應考慮到臨床試驗目的以及實(shí)施過(guò)程，包括應符合相關(guān)診斷標準的規定，受試者在病情、病程等基線(xiàn)一致性方面的規定。建議納入基礎治療和證候表現基本穩定的患者，對基礎治療處于動(dòng)態(tài)調整階段的患者不宜納入。納入西醫疾病時(shí)應注意把握證候與西醫治療之間的關(guān)系。試驗設計者可根據試驗的需要制定合理的納入標準。受試者應在充分知情同意的情況下自愿參加臨床試驗。
2.排除標準
    應排除兼夾影響目標證候診斷或證候療效判斷的其他證候的人群。應基于受試者安全性的角度考慮排除標準，應排除通過(guò)改善癥狀可能導致掩蓋病情進(jìn)展的情形，排除服藥后會(huì )發(fā)生嚴重后果或加速疾病進(jìn)程的特定人群。
3.試驗設計
    探索性研究可以根據試驗目的采用多種試驗設計。確證性研究應遵循隨機、雙盲、對照、重復的原則，并基于探索性研究的初步結果去估算樣本量。
如采用加載設計，須事先規定好基礎治療，如基礎治療的用藥指征、用藥種類(lèi)、用藥劑量、用藥方法、用藥時(shí)間等。
4.對照藥
    對照藥宜首選安慰劑。如果已有用于該證候的中成藥上市，可選擇業(yè)內所公認的中成藥進(jìn)行陽(yáng)性對照，但該藥的有效性須經(jīng)過(guò)安慰劑對照確證。
    安慰劑應在劑型、外觀(guān)、氣味、口感、質(zhì)感等特征上與試驗藥物盡量接近，確保臨床研究者和受試者在盲態(tài)下開(kāi)展研究。如采用陽(yáng)性藥對照且劑型不一致時(shí)，需通過(guò)雙盲雙模擬技術(shù)保證盲態(tài)實(shí)施。
    臨床研究如果涉及多個(gè)西醫疾病，應結合所納入的疾病情況，采用分層隨機，以保證組間基線(xiàn)具有可比，以免影響藥物的療效評價(jià)。

五、療程及隨訪(fǎng)

    應根據藥物特點(diǎn)和前期研究信息合理設置觀(guān)測時(shí)點(diǎn)及療程，并根據研究目的的不同，科學(xué)設計隨訪(fǎng)的方式、時(shí)點(diǎn)、內容等。

六、有效性評價(jià)

    證候類(lèi)中藥新藥應采用科學(xué)公認的中醫證候療效評價(jià)標準，根據研究目的確定好主要療效指標和次要療效指標，應重視證候療效的臨床價(jià)值評估。療效指標選擇如下：

1.以改善目標癥狀或體征為目的者，應以目標癥狀或體征消失率/復常率，或臨床控制率為療效評價(jià)指標，但同時(shí)應注意觀(guān)察目標癥狀或體征痊愈時(shí)間和/或起效時(shí)間的評價(jià)。
2.建議引入患者報告結局指標，將患者“自評”與醫生“他評”相結合。
3.鼓勵采用能夠反映證候療效的客觀(guān)應答指標進(jìn)行評價(jià)。證候療效的客觀(guān)指標，包括現代醫學(xué)中的理化指標、生物標志物等。臨床試驗期間需觀(guān)察評估中醫證候療效的起效時(shí)間、緩解時(shí)間或消失時(shí)間。
4.基于生存質(zhì)量或生活能力、適應能力改善等方面的考慮，推薦采用公認具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應能力等量表進(jìn)行療效評價(jià)。也可采用基于科學(xué)原則所開(kāi)發(fā)的中醫證候療效評價(jià)工具進(jìn)行療效評價(jià)。
5.鼓勵采用反映疾病的結局指標或替代指標進(jìn)行療效評價(jià)。

七、安全性評價(jià)

    安全性評價(jià)可以結合受試者疾病相關(guān)檢查去評估，如某些能夠反映疾病病情進(jìn)展的理化檢查指標；安全性評價(jià)必須通過(guò)與安慰劑或陽(yáng)性藥的平行對照去反映試驗藥物的安全性。臨床試驗期間，研究者需關(guān)注中醫證候的變化情況以及疾病進(jìn)展情況，及時(shí)評估可能存在的用藥風(fēng)險。

八、試驗質(zhì)量控制與數據管理

（一）信息采集

    中醫四診信息采集是現代中醫證候研究的必需手段，中醫數據的信息化采集有利于臨床試驗質(zhì)量的控制。建議中醫四診信息采集應參照最新的“中醫四診操作規范（中華中醫藥學(xué)會(huì )中醫診斷分會(huì )）”制定，研究者應據此制定“四診信息采集標準操作規程（SOP）”并嚴格執行。臨床試驗前，應對各臨床研究中心進(jìn)行四診信息采集規范化培訓，并對各臨床研究中心研究者的四診信息采集進(jìn)行一致性評價(jià)。

    四診信息采集應遵循客觀(guān)化原則。其信息采集工具可以是紙質(zhì)版采集表，或基于計算機軟件的圖文采集系統，乃至未來(lái)中醫人工智能和云計算的應用。四診信息采集表/系統，可以是普適性也可以是特異性，并以量化評定的形式呈現。鼓勵引入經(jīng)國家批準上市、較為成熟的四診信息采集儀如舌診儀、脈診儀等配合使用，該儀器應具有實(shí)時(shí)顯示、存儲和復讀功能，有利于臨床試驗數據可溯源。

（二）數據管理

    申辦方和研究者應加強數據管理工作，建議證候類(lèi)中藥新藥臨床研究項目須成立獨立的數據監察委員會(huì )，鼓勵研究者應通過(guò)電子數據采集系統采集數據以確保研究數據的真實(shí)性和可靠性。另外，臨床研究項目應制定臨床試驗風(fēng)險控制計劃及措施、臨床試驗數據管理計劃與報告、數據核查計劃與報告、統計分析計劃與報告等，以促進(jìn)證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗整體質(zhì)量控制水平的提升。

（三）研究人員

    主要研究者必須是具備中醫專(zhuān)業(yè)或中西醫結合專(zhuān)業(yè)的正高級技術(shù)職稱(chēng)及其以上的人員。研究者必須是具備中醫專(zhuān)業(yè)或中西醫結合專(zhuān)業(yè)的副高級技術(shù)職稱(chēng)的人員。

九、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)原則

    證候類(lèi)中藥新藥的說(shuō)明書(shū)【功能主治】項的內容應符合中醫術(shù)語(yǔ)表述，【臨床試驗】項的內容會(huì )就支持該藥上市的臨床試驗情況進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。說(shuō)明書(shū)其余內容可參照《藥品說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和中藥相關(guān)指導原則執行。

附件2

《證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》起草說(shuō)明

    為繼承和發(fā)揚中醫藥診療特色和優(yōu)勢，落實(shí)《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規定》的相關(guān)規定，國家藥品監督管理局組織制定了《證候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）�，F將有關(guān)情況說(shuō)明如下：

一、起草背景

    2007年版《藥品注冊管理辦法》就中藥復方制劑注冊分類(lèi)首次提出了“證候類(lèi)中藥新藥”這一類(lèi)別，即“主治為證候的中藥復方制劑”。2008年，原國家食品藥品監督管理局發(fā)布了《中藥注冊管理補充規定》，該規定對2007年版《藥品注冊管理辦法》用于治療中醫證候的中藥復方制劑的注冊要求進(jìn)行了進(jìn)一步豐富。

    國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）自2008年起即組織相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家召開(kāi)多次專(zhuān)題研討會(huì )，就證候類(lèi)中藥新藥的研發(fā)和技術(shù)要求進(jìn)行了專(zhuān)題研究和討論。2011年底，藥審中心正式申報“證候類(lèi)中藥新藥療效評價(jià)方法研究”項目，國家中醫藥管理局隨即組織專(zhuān)家評審并以國家中醫藥行業(yè)科研專(zhuān)項基金予以立項資助。該項目在近八年的研究時(shí)間里，參與課題調研、座談和會(huì )議討論的全國相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家不下500人，曾得到王永炎院士、張伯禮院士、孫光榮國醫大師、晁恩祥國醫大師等中醫藥專(zhuān)家的指導。根據全國范圍內的專(zhuān)家共識意見(jiàn)和目前相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展情況，課題組起草了《指導原則》。

二、起草過(guò)程

    2012年，“證候類(lèi)中藥新藥療效評價(jià)方法研究”作為中醫藥行業(yè)科研專(zhuān)項立項后，課題組在開(kāi)展課題研究的同時(shí)即開(kāi)始著(zhù)手起草《指導原則》，并作出如下安排：南京中醫藥大學(xué)申春悌教授和中國中醫科學(xué)院中醫臨床基礎醫學(xué)研究所王忠教授負責成立起草組，執筆起草《指導原則》討論稿；中國中醫科學(xué)院廣安門(mén)醫院王階教授、北京中醫藥大學(xué)東直門(mén)醫院高穎教授、成都中醫藥大學(xué)附屬醫院段俊國教授分別負責對氣滯血瘀證和氣虛血瘀證進(jìn)行臨床研究的實(shí)踐探索，以進(jìn)一步豐富證候類(lèi)中藥新藥的相關(guān)技術(shù)要求。

    2017年，課題組通過(guò)與中醫診斷學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、世界中醫藥聯(lián)合會(huì )臨床數據監查工作委員會(huì )、世界中醫藥聯(lián)合會(huì )臨床療效評價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、中國藥理學(xué)會(huì )、中國藥學(xué)會(huì )臨床中藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、中華中醫藥學(xué)會(huì )中成藥分會(huì )等多個(gè)學(xué)會(huì )攜手，廣泛邀請學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的專(zhuān)家全面參與討論，形成了對證候類(lèi)中藥新藥臨床研究最基本的原則性要求。在此基礎上，課題組于2018年起草完成了《指導原則》征求意見(jiàn)稿。

    2018年6月28日—7月13日，通過(guò)藥審中心門(mén)戶(hù)網(wǎng)站向社會(huì )公開(kāi)征求了對《指導原則》征求意見(jiàn)稿的意見(jiàn)，從所有反饋的信息來(lái)看，主要是完善性的意見(jiàn)，無(wú)原則性的反對意見(jiàn)。

三、主要內容

    《指導原則》旨在為證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗的開(kāi)展和有效性、安全性評價(jià)提供基礎性指導，在證候類(lèi)中藥新藥的處方來(lái)源、臨床定位、證候診斷、臨床試驗基本研究思路、療程及隨訪(fǎng)、有效性評價(jià)和安全性評價(jià)、試驗質(zhì)量控制與數據管理、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)等方面著(zhù)重就有關(guān)中醫藥特殊性的考慮提出了原則性的要求。有關(guān)臨床試驗的其他通則性要求，在《中藥新藥臨床研究一般原則》等相關(guān)技術(shù)指導原則中已有明確表述，在《指導原則》中不再贅述。

四、重點(diǎn)問(wèn)題說(shuō)明

（一）關(guān)于證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗前的基本要求

    《指導原則》強調了證候類(lèi)中藥新藥進(jìn)入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應具有充分的人用基礎，并在前期臨床實(shí)踐中通過(guò)較為規范的臨床觀(guān)察提示該證候類(lèi)中藥新藥的初步療效和安全性。鑒于目前中醫證候動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性，故證候類(lèi)中藥新藥的前期人用數據在證據等級上要優(yōu)先于單純的動(dòng)物實(shí)驗。

（二）關(guān)于證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗設計的基本研究思路

    《指導原則》建議證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗設計目前可以采取單純中醫證候研究模式、中醫病證結合研究模式和以證統病研究模式，鼓勵研制者可以根據品種特點(diǎn)自行選擇適合的臨床研究路徑。但是，不論何種研究模式，從評價(jià)角度建議對照藥應首選安慰劑，并建議證候療效評價(jià)應逐漸從患者主觀(guān)感受向客觀(guān)化指標方向過(guò)渡發(fā)展。通過(guò)一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀(guān)數據去證實(shí)中醫證候診治的科學(xué)性。

（三）關(guān)于證候療效評價(jià)

    《指導原則》豐富了證候療效評價(jià)的指標，將其分為五大類(lèi)：一是以目標癥狀或體征消失率/復常率，或臨床控制率為療效評價(jià)指標；二是患者報告結局指標，將患者“自評”與醫生“他評”相結合；三是采用能夠反映證候療效的客觀(guān)應答指標進(jìn)行療效評價(jià)；四是采用公認具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應能力等量表，或采用基于科學(xué)原則所開(kāi)發(fā)的中醫證候療效評價(jià)工具進(jìn)行療效評價(jià)；五是采用反映疾病的結局指標或替代指標進(jìn)行療效評價(jià)。無(wú)論采用哪一類(lèi)療效評價(jià)指標，均應當考慮所選評價(jià)指標是否與研究目的相一致，評價(jià)標準是否公認、科學(xué)合理，并應重視證候療效的臨床價(jià)值評估。

（四）關(guān)于證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制

    現階段的中醫診斷和證候療效評價(jià)仍以醫生個(gè)人經(jīng)驗判斷為主，而近年來(lái)，中醫在四診客觀(guān)化和生物標記物等方面的研究已取得一定進(jìn)展，因此，《指導原則》建議有必要通過(guò)一些現代科學(xué)技術(shù)方法把傳統中醫的一些主觀(guān)定性判斷通過(guò)客觀(guān)定量的數據去呈現出來(lái)。這可使中醫臨床的實(shí)踐過(guò)程規范化、標準化，確保臨床試驗數據采集的準確性和客觀(guān)性，從而提高證候類(lèi)中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制水平。

（五）關(guān)于本《指導原則》的定位

    本《指導原則》為現階段學(xué)術(shù)界、工業(yè)界及監管部門(mén)對證候類(lèi)中藥新藥臨床研究的基本考慮，后續將根據證候類(lèi)中藥新藥研究實(shí)踐經(jīng)驗的積累及學(xué)科進(jìn)展情況，繼續出臺相關(guān)技術(shù)要求細則。