關(guān)于真實(shí)世界證據如何用于藥物研發(fā)在業(yè)內探討已久，5月29日，CDE官網(wǎng)公開(kāi)就《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮》（下稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》）征求意見(jiàn)，時(shí)限為自發(fā)布之日起3個(gè)月。

 

　　對于放開(kāi)真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的原因，CDE在《起草說(shuō)明》中指出，藥物研發(fā)過(guò)程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病等情形，常規的臨床試驗可能難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或存在倫理問(wèn)題。因此，利用真實(shí)世界證據用以評價(jià)藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

 

　　不過(guò)，CDE在《起草說(shuō)明》中也強調，真實(shí)世界研究設計并不意味著(zhù)與隨機等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的。

 

　　由于真實(shí)世界證據的主要作用是與傳統臨床試驗提供的證據互為補充，綜合形成完整而嚴謹的證據鏈，提高藥物研發(fā)的科學(xué)性和效率，而非替代之。因此，需要根據藥物研發(fā)的現實(shí)情況明確真實(shí)世界證據的適用范圍，并能夠隨現實(shí)情況變化進(jìn)行調整。CDE就在《征求意見(jiàn)稿》中列舉了真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)和監管決策的6種情形。

 

　　情形一：罕見(jiàn)病治療藥物

 

　　罕見(jiàn)病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰是對照的選擇，因為罕見(jiàn)病通常沒(méi)有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實(shí)世界數據就可以作為外部對照。

 

　　情形二：修訂適應癥或聯(lián)合用藥范圍

 

　　對于已經(jīng)上市的藥物的擴大適應癥，通常情況下采用隨機對照臨床試驗（RCT）支持擴大適應癥，但當RCT不可行或生成的證據非最優(yōu)時(shí)，實(shí)用臨床試驗（PCT）則是一個(gè)很好的選擇。在兒童用藥領(lǐng)域，國內臨床實(shí)踐中常有超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，利用真實(shí)世界證據支持適應癥人群的擴大也是藥物研發(fā)的一種策略。

 

　　利用真實(shí)世界證據支持擴大聯(lián)合用藥典型案例

 

　　血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療方案，其中三項真實(shí)世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著(zhù)延長(cháng)PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，并且未發(fā)現新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

 

　　情形三：上市后藥物的再評價(jià)

 

　　這是此前業(yè)內探討真實(shí)世界證據最常提及的應用�；�于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時(shí)間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數據對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據真實(shí)世界證據做出決策調整。

 

　　情形四：我國特有現象——中藥醫院制劑的臨床研發(fā)

 

　　針對在臨床上被廣泛長(cháng)期使用卻未獲批準上市的中藥醫院制劑，也可以探索應用真實(shí)世界證據支持研發(fā)。

 

　　《征求意見(jiàn)稿》中詳細的探討了觀(guān)察性研究與RCT研究、PCT研究相結合的兩種不同路徑（見(jiàn)圖1、圖2），均采用了回顧性觀(guān)察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標人群中的分布和變化等等，作為第二階段研究的基礎。

 

　　圖1 中藥醫院制劑研發(fā)的路徑策略之一

 

　　  圖2中藥醫院制劑研發(fā)的路徑策略之二

 

　　對于此類(lèi)藥物的臨床研發(fā)，若能將真實(shí)世界研究與隨機對照臨床試驗相結合，將為中藥醫院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監管決策依據。

 

　　情形五：指導臨床研究設計

 

　　不僅包括情形四中的采用了回顧性觀(guān)察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的還有，真實(shí)世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據。

 

　　情形六：精準定位目標人群

 

　　通過(guò)對真實(shí)世界數據的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據以支持更精準的目標人群定位。這對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊列中的組學(xué)數據、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數據，通過(guò)多種機器學(xué)習類(lèi)的目標靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。