國家藥監局發(fā)布真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）的通告
來(lái)源：國家藥監局 作者： 時(shí)間：2020-1-9 閱讀：
附件1
真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的
指導原則（試行）
一、引言
（一）背景與目的
隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認為是評價(jià)藥物安全性和有效性的金標準，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組、排除標準和其它條件，并進(jìn)行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計的影響，使得研究結論較為確定，所形成的證據可靠性較高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究結論外推于臨床實(shí)際應用時(shí)面臨挑戰，如嚴苛的入排標準使得試驗人群不能充分代表目標人群，所采用的標準干預與臨床實(shí)踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪(fǎng)時(shí)間導致對罕見(jiàn)不良事件探測不足等；二是對于某些疾病領(lǐng)域，傳統RCT難以實(shí)施，如某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾��；三是傳統RCT或需高昂的時(shí)間成本。因此，在藥物研發(fā)和監管領(lǐng)域如何利用真實(shí)世界證據（Real World Evidence，RWE）評價(jià)藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監管機構、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且具有挑戰性的問(wèn)題。
一是需要從概念上厘清真實(shí)世界證據的定義、范疇和內涵。
二是真實(shí)世界數據（Real World Data，RWD）是否適用于回答臨床所關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題，所生成的真實(shí)世界證據能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問(wèn)題，包括數據來(lái)源、數據標準、數據質(zhì)量、數據共享、數據的基礎建設等，也對指南的制定提出了迫切需求。
三是利用真實(shí)世界數據的方法學(xué)有待規范。真實(shí)世界證據源于對真實(shí)世界數據的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復雜的模型、假設甚至人工智能和機器學(xué)習方法的應用等，對相關(guān)人員提出了更高的要求。
四是真實(shí)世界證據的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據與傳統RCT提供的證據均可以是藥物監管決策證據的組成部分，支持監管決策形成綜合、完整而嚴謹的證據鏈，從而提高藥物研發(fā)和監管的科學(xué)性和效率。因此，需要根據藥物研發(fā)和監管的現實(shí)情況明確真實(shí)世界證據的適用范圍，并能夠隨現實(shí)情況變化進(jìn)行調整。
鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監管決策中真實(shí)世界證據的相關(guān)定義，指導真實(shí)世界數據收集以及適用性評估，明確真實(shí)世界證據在藥物監管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據的評價(jià)原則，為工業(yè)界和監管部門(mén)利用真實(shí)世界證據支持藥物監管決策提供參考意見(jiàn)。本指導原則僅代表當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，隨著(zhù)研究和認識的深入將不斷修訂和完善。
（二）國內外監管機構在法規或指南制定方面的進(jìn)展
2009年美國復蘇與再投資法案對實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推動(dòng)作用�；�CER的真實(shí)世界環(huán)境的背景，真實(shí)世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更廣泛的應用。
美國于2016年12月通過(guò)《21世紀治愈法案》，鼓勵美國食品藥品監督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）開(kāi)展研究并使用真實(shí)世界證據支持藥物和其它醫療產(chǎn)品的監管決策，加快醫藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。在該法案的推動(dòng)下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據支持醫療器械監管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》《真實(shí)世界證據計劃的框架》和《使用真實(shí)世界數據和真實(shí)世界證據向FDA遞交藥物和生物制品資料》。
歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年參與的GetReal Initiative項目，致力于開(kāi)發(fā)出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫療保健決策過(guò)程中。EMA于2014年啟動(dòng)了適應性許可試點(diǎn)項目，探索利用真實(shí)世界數據包括觀(guān)察性研究數據等用于監管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads of Medicines Agencies，HMA）與EMA聯(lián)合成立大數據工作組，旨在使用大數據改進(jìn)監管決策并提高證據標準，其中RWE是大數據的一個(gè)子集，包括電子健康檔案、登記系統、醫院記錄和健康保險等數據。
日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調會(huì )（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用真實(shí)世界數據開(kāi)展上市后藥物流行病學(xué)研究的技術(shù)要求新議題。
事實(shí)上，全球使用真實(shí)世界數據對醫療產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價(jià)已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗，例如2008年美國FDA啟動(dòng)了哨點(diǎn)計劃，利用現有的電子醫療健康數據實(shí)現對上市后醫療產(chǎn)品安全性的主動(dòng)監測。
我國系統性開(kāi)展使用真實(shí)世界證據支持藥物監管決策的工作尚處于起步階段。國家藥品監管部門(mén)在審評審批實(shí)踐中開(kāi)始應用真實(shí)世界證據，相關(guān)示例參見(jiàn)附2。
二、真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界研究是指針對預設的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數據（真實(shí)世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據（真實(shí)世界證據）的研究過(guò)程（如圖1所示）。
真實(shí)世界研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據既可用于支持藥物研發(fā)與監管決策，也可用于其它科學(xué)目的（如不以注冊為目的的臨床決策等）。本指南主要用于支持藥物監管決策、以臨床人群為研究對象的真實(shí)世界研究，個(gè)別情形下也會(huì )涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的預防用藥。
真實(shí)世界研究的類(lèi)型大致分為非干預性（觀(guān)察性）研究和干預性研究。前者包括不施予任何干預措施的回顧性和前瞻性觀(guān)察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴(lài)于日常醫療實(shí)踐；后者與前者最大的不同是主動(dòng)施予某些干預措施，如實(shí)用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真實(shí)世界研究的多樣性、設計的復雜性、分析方法的高要求和對結果解釋的不確定性，對藥物的安全性和有效性的評價(jià)以及監管決策提出了更高的要求。
（一）真實(shí)世界數據
1.定義
真實(shí)世界數據是指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數據。并非所有的真實(shí)世界數據經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據，只有滿(mǎn)足適用性的真實(shí)世界數據才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據。
2.真實(shí)世界數據的來(lái)源
真實(shí)世界數據的常見(jiàn)來(lái)源包括但不限于：
（1）衛生信息系統（Hospital Information System，HIS）：類(lèi)似于電子健康檔案，包括結構化和非結構化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗室檢查、安全性和臨床結局等。
（2）醫保系統：包含患者基本信息、醫療服務(wù)利用、診斷、處方、結算、醫療付費和計劃保健等結構化字段的數據。
（3）疾病登記系統：特定疾�。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄祿䦷�，通常來(lái)源于醫院的疾病人群隊列登記。
（4）國家藥品不良反應監測哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用醫療機構電子數據建立藥品及醫療器械安全性的主動(dòng)監測與評價(jià)系統。
（5）自然人群隊列和專(zhuān)病隊列數據庫：國內已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專(zhuān)病隊列數據庫。
（6）組學(xué)相關(guān)數據庫：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數據庫。
（7）死亡登記數據庫：由醫院、疾病預防控制中心和戶(hù)籍部門(mén)聯(lián)合確認的死亡登記所形成的數據庫。
（8）患者報告結局數據：由患者自行填報的自我評估或測量的數據。
（9）來(lái)自移動(dòng)設備端的數據：應用醫用移動(dòng)設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關(guān)數據。
（10）其他特殊數據源：部分地區醫療機構根據相關(guān)政策、法規，因臨床急需進(jìn)口少量境外已上市藥品等用于特定醫療目的而生成的有關(guān)數據；為特殊目的創(chuàng )建的數據庫，如法定報告傳染病數據庫、國家免疫規劃數據庫等。
3.數據標準
統一的數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，并能與其它數據庫之間共享信息。遞交的數據應當在數據標準的規劃、數據的采集和編碼及儲存、分析數據的格式、數據的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統一的標準。
（二）數據的適用性
真實(shí)世界數據的適用性主要通過(guò)數據相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。
1.相關(guān)性
評估真實(shí)世界數據是否與所關(guān)注的臨床問(wèn)題密切相關(guān)，其重要因素包括但不限于：
（1）是否包含與臨床結局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、隨訪(fǎng)時(shí)間、結局變量等；
（2）臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；
（3）真實(shí)世界數據中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性；
（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪(fǎng)時(shí)間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。
2.可靠性
真實(shí)世界數據的可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評價(jià)。
（1）完整性：真實(shí)世界數據無(wú)法避免數據缺失問(wèn)題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當數據缺失比例超過(guò)一定限度時(shí)，尤其涉及研究的關(guān)鍵變量時(shí)，例如影響研究結局的諸多重要預后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會(huì )加大研究結論的不確定性，此時(shí)，需要慎重考慮該數據能否支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據。
（2）準確性：數據的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數據來(lái)源進(jìn)行識別或驗證。數據元素和轉化數據的算法均應保證其正確。數據的準確性還反映在數據的一致性和合理性上，一致性包括數據庫內部的相關(guān)數據標準、格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量數值的唯一性、合理的區間和分布、相關(guān)變量的預期依從關(guān)系以及時(shí)變型變量是否按預期改變等。
（3）透明性：數據的來(lái)源、收集與治理的全過(guò)程應透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關(guān)鍵的暴露、協(xié)變量以及結局變量等應能追溯到源數據。數據的透明性還包括數據的可及性、數據庫之間的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。
（4）質(zhì)量保證：真實(shí)世界數據的可靠性需考慮數據質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數據收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數據字典；是否遵守采集關(guān)鍵數據點(diǎn)的共同時(shí)間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數據有關(guān)的研究計劃、協(xié)議和分析計劃的時(shí)間安排；用于數據元素采集的技術(shù)方法是否充分，包括各種來(lái)源數據的集成、藥物使用和實(shí)驗室檢查數據的記錄、隨訪(fǎng)記錄、與保險數據的鏈接以及數據安全等。
（三）真實(shí)世界證據
真實(shí)世界證據是指通過(guò)對適用的真實(shí)世界數據進(jìn)行恰當和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據，包括通過(guò)對回顧性或前瞻性觀(guān)察性研究或者實(shí)用臨床試驗等干預性研究獲得的證據。
三、真實(shí)世界證據支持藥物監管決策
真實(shí)世界證據應用于支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價(jià)等多個(gè)環(huán)節。例如，為新產(chǎn)品批準上市提供有效性或安全性的證據；為已獲批產(chǎn)品修改說(shuō)明書(shū)提供證據，包括增加或修改適應癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監管決策的證據等。
下面是真實(shí)世界證據支持藥物監管決策的某些應用范圍，但并不排除其它合理的應用。
（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據
根據不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據。
常見(jiàn)的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數據獲得的結局或安全性數據的隨機臨床試驗，包括PCT設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據作為外部對照的單臂臨床試驗。
（二）為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更提供證據
對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設計時(shí)，采用PCT或觀(guān)察性研究等生成的真實(shí)世界證據支持新增適應癥可能更具可行性和合理性。
在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實(shí)世界證據支持適應癥人群的擴大也是藥物監管決策可能適用的情形之一。
總的來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界證據支持已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更主要包括以下幾種情形：
1.增加或者修改適應癥；
2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；
3.增加新的適用人群；
4.添加實(shí)效比較研究的結果；
5.增加安全性信息；
6.說(shuō)明書(shū)的其它修改。
（三）為藥物上市后要求或再評價(jià)提供證據
基于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時(shí)間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數據對藥物在真實(shí)醫療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據真實(shí)世界證據做出決策調整。
（四）名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)
對于名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線(xiàn)基本成型的基礎上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑。
應用真實(shí)世界證據支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應根據產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應用情況以及數據適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀(guān)察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀(guān)察性研究的基礎上，再通過(guò)RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據。如果經(jīng)過(guò)評價(jià)，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數據，且通過(guò)設計良好的觀(guān)察性研究形成的真實(shí)世界證據科學(xué)充分，也可與藥品監管部門(mén)溝通，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據。
針對觀(guān)察性研究與RCT或PCT研究相結合的研發(fā)策略，其實(shí)現也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀(guān)察性研究與RCT研究相結合的路徑，第一階段先開(kāi)展回顧性觀(guān)察性研究，此階段應盡可能地收集既往與使用該藥品有關(guān)的真實(shí)世界數據，包括所有可能的協(xié)變量；制定數據清理規則；選擇可能的對照；對數據質(zhì)量進(jìn)行評估；采用恰當的統計方法進(jìn)行全面詳細的分析。如果通過(guò)回顧性觀(guān)察性研究得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開(kāi)展前瞻性觀(guān)察性研究。由于有了第一階段的研究基礎，該階段可以將前瞻性觀(guān)察性研究設計得更加周密，包括數據的采集及其系統、數據的質(zhì)量控制、數據清理的規則、明確定義對照等。在前瞻性觀(guān)察性研究進(jìn)展到某一時(shí)期，如果數據分析結果與回顧性觀(guān)察性研究結果一致，且繼續顯現出該藥品在臨床應用中對患者具有明顯獲益，可適時(shí)平行開(kāi)展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進(jìn)行探索性RCT研究，但如果前期的觀(guān)察性研究證據較充分，也可以直接進(jìn)行確證性RCT研究。從時(shí)間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀(guān)察性研究所覆蓋，后者可以在RCT研究開(kāi)始前結束，也可與RCT研究同時(shí)結束，甚至在RCT研究結束后繼續延展一段時(shí)間，以積累更充分的真實(shí)世界證據，或用于其他目的，如增加適應癥或擴大適用人群范圍等。
觀(guān)察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖3所示，第一階段先開(kāi)展回顧性觀(guān)察性研究，如果得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開(kāi)展PCT研究，它所提供的證據可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價(jià)。
已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)應根據產(chǎn)品的特點(diǎn)、基礎研究的信息（如毒理試驗）、臨床應用情況、既往臨床實(shí)踐的有效數據積累等采取恰當的策略，并不局限于上述兩種可能的策略。
（五）真實(shí)世界證據用于監管決策的其它應用
1.指導臨床研究設計
利用真實(shí)世界證據指導臨床研究設計有著(zhù)現實(shí)的用途。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀(guān)察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和效果以及與療效和效果有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標人群中的分布和變化等，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的應用是真實(shí)世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據，有助于審評中對設計合理性的判斷。
2.精準定位目標人群
精準醫療旨在更好地預測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險，基于真實(shí)世界數據的真實(shí)世界證據為精準醫療提供了可能。例如，傳統臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無(wú)暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風(fēng)險人群的重要信息不能充分體現，從而導致目標人群失準。由于真實(shí)世界數據往往是不同類(lèi)型的大數據，通過(guò)詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據以支持更精準的目標人群定位。
對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊列中的組學(xué)數據、公共基因庫信息以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數據，通過(guò)多種機器學(xué)習類(lèi)的目標靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。
四、真實(shí)世界研究的基本設計
（一）實(shí)用臨床試驗
實(shí)用臨床試驗又稱(chēng)實(shí)操臨床試驗和實(shí)效臨床試驗，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗，是介于RCT和觀(guān)察性研究之間的一種研究類(lèi)型。與RCT不同的是：PCT的干預既可以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較寬泛，對目標人群更具代表性；對干預結局的評價(jià)不局限于臨床有效性和安全性；PCT一般使用臨床終點(diǎn)，而避免使用傳統RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時(shí)考慮多個(gè)對照組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標準化治療；一般不設安慰劑對照；在大多數情況下不采用盲法，但對于如何估計和糾正由此產(chǎn)生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數據的收集通常依賴(lài)于患者日常診療記錄。與觀(guān)察性研究不同的是，PCT是干預性研究，盡管其干預的設計具有相當的靈活性。
例如，一項以患者為中心的、評價(jià)不同劑量阿司匹林的獲益和長(cháng)期有效性的研究采用了隨機化的PCT設計，研究納入患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風(fēng)險缺血事件的患者，隨機分配到兩個(gè)不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫療保�。�，主要終點(diǎn)為來(lái)自電子健康檔案和保險索賠數據庫的全因死亡、非致死性心梗導致的住院以及由中風(fēng)引起的住院的復合終點(diǎn)。
設計PCT時(shí)還應考慮以下因素：①收集到的數據是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據；②治療領(lǐng)域和干預措施等是否符合各種形式的常規臨床實(shí)踐；③是否具有足夠的可以用于評價(jià)的病例數（特別是臨床結局罕見(jiàn)的情況）；④參與PCT的各試驗中心甚至不同的數據庫之間對終點(diǎn)的評價(jià)和報告方法是否一致；⑤是否采用隨機化方法控制偏倚；⑥當盲法不可行時(shí)，應考慮非盲對結局變量（特別是患者報告的結局）可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的終點(diǎn)（如中風(fēng)、腫瘤大小等），以減少非盲帶來(lái)的可能偏倚。
由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設計和統計分析較為復雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩健的因果推斷。由于是在更接近真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境下開(kāi)展的研究，PCT所獲得的證據在多數情況下被視為是較好的真實(shí)世界證據。
（二）使用真實(shí)世界證據作為外部對照的單臂試驗
單臂臨床試驗也是驗證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對某些罕見(jiàn)病的臨床試驗，由于病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機對照試驗往往存在倫理問(wèn)題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊列形成的真實(shí)世界數據作為外部對照的基礎。
外部對照主要用于單臂試驗，可以是歷史對照也可以是平行對照。歷史外部對照以早先獲得的真實(shí)世界數據作為對照，需考慮不同歷史時(shí)期對疾病的定義、診斷、分類(lèi)、自然史和可用的治療手段等對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開(kāi)展的疾病登記數據作為對照。采用外部對照需考慮目標人群的可比性對真實(shí)世界證據的影響；對于接受其它干預措施的病人的數據，應考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和充分的統計分析。
使用外部對照具有局限性，主要包括醫療環(huán)境不同、醫療技術(shù)隨時(shí)間變化、診斷標準不同、結局的測量和分類(lèi)不同、患者的基線(xiàn)水平不同、干預多樣化、數據質(zhì)量難以保證等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰。
為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數據符合真實(shí)世界數據的適用性要求。二是采用平行外部對照設計要優(yōu)于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數據記錄盡可能完整、準確。三是采用恰當的統計分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來(lái)評價(jià)已知或已測的混雜因素和未知或不可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。
（三）觀(guān)察性研究
觀(guān)察性研究所采集的數據接近真實(shí)世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數據質(zhì)量難以保證、已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確定性。
觀(guān)察性研究所收集的數據是否適合產(chǎn)生真實(shí)世界證據，以支持監管決策，關(guān)注要點(diǎn)至少應包括：①數據特征：例如，數據來(lái)源及其質(zhì)量、研究的人群、暴露和相關(guān)終點(diǎn)的數據采集、記錄的一致性、數據治理過(guò)程、缺失數據的描述等；②研究設計和分析：例如，有無(wú)合適的陽(yáng)性對照，是否考慮了潛在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結果的變異，分析方法是否嚴謹、透明且符合監管要求等；③結果的穩健性：為保證結果的穩健性，預先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統計診斷方法。
觀(guān)察性研究的主要分析方法是因果推斷（見(jiàn)附3）。
五、真實(shí)世界證據的評價(jià)
評價(jià)真實(shí)世界證據應依從兩個(gè)主要原則：真實(shí)世界證據是否可以支持需要回答的臨床問(wèn)題；已有的真實(shí)世界數據是否可以通過(guò)科學(xué)的研究設計、嚴謹的組織實(shí)施及合理的統計分析得到所需的真實(shí)世界證據。
（一）真實(shí)世界證據和其所支持的臨床問(wèn)題
在決定使用包括真實(shí)世界證據在內的任何證據之前，首先應明確需要回答的臨床問(wèn)題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的新增適應癥研究；為某罕見(jiàn)病的單臂臨床試驗建立穩健可靠的歷史或者外部對照等。其次需要考慮使用真實(shí)世界證據是否能夠回答面對的臨床問(wèn)題，應從科學(xué)方面的有效性（例如，科學(xué)上的可解釋性、假設的合理性、I類(lèi)誤差控制等）、監管要求（是否與其他監管要求沖突、有無(wú)特殊疾病領(lǐng)域的監管要求等）、倫理方面的問(wèn)題（如果不使用真實(shí)世界證據是否會(huì )帶來(lái)倫理問(wèn)題）和可操作性（例如，是否有獨立統計師以及確保統計師對結局變量的盲態(tài)，以避免匹配時(shí)可能帶來(lái)的偏倚；是否有其他操作上的挑戰等）四個(gè)方面評價(jià)。以上問(wèn)題綜合考慮，是衡量真實(shí)世界證據應用的重要準則。
（二）如何從真實(shí)世界數據到真實(shí)世界證據
一般至少應考慮以下幾點(diǎn)：①研究環(huán)境和數據采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標人群，符合臨床實(shí)踐的干預多樣化，干預的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價(jià)；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價(jià)方法的統一等；⑤恰當的統計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數據處理、充分的敏感性分析等；⑥證據的透明度和再現性；⑦合理的結果解釋?zhuān)虎喔飨嚓P(guān)方達成共識。
需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生真實(shí)世界證據相關(guān)的研究設計、假設以及具體定義，均應事先在研究方案中明確闡述。事后補充的數據引用、定義、分析以及解釋?zhuān)ǔ２荒苡糜诒O管決策。
六、與審評機構的溝通交流
以藥品注冊為目的使用真實(shí)世界證據，需要與藥品審評部門(mén)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據以及開(kāi)展真實(shí)世界研究等方面達成共識。
申請人計劃使用真實(shí)世界證據支持藥品注冊事項時(shí)，在研究實(shí)施前，應當按照藥品審評部門(mén)的溝通交流途徑主動(dòng)提出溝通交流申請，就研究目標、真實(shí)世界證據使用的可行性、研究設計、數據收集和分析方法等方面進(jìn)行書(shū)面或會(huì )議的溝通與討論。
申請人完成真實(shí)世界研究后，計劃遞交申報資料前，也應當申請與審評部門(mén)進(jìn)行溝通交流，就研究的實(shí)施情況、研究結果與結論、申報資料要求等內容進(jìn)行溝通確認。
【參考文獻】
1.孫宇昕，魏芬芳，楊?lèi)?/span>. 真實(shí)世界證據用于藥械監管與衛生決策的機遇與挑戰. 中國藥物警戒，2017,14（6）:353-358.
2.吳一龍，陳曉媛，楊志敏等（吳階平醫學(xué)基金會(huì )，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組）. 真實(shí)世界研究指南. 2018.
3.中共中央辦公廳，國務(wù)院辦公廳. 關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn). 2017.
4.ADAPTABLE Investigators. Aspirin Dosing: a Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness （ADAPTABLE）study protocol. http://pcornet. org/wp-content/uploads/2015 /06/ADAPTABLE-Protocol-Final-Draft-6-4-15_for-post_06-26-. pdf[J]. Published June，2015，5.
5.Berger M，Daniel G，Frank K，et al. A frame work for regulatory use of real-world evidence[J]. White paper prepared by the Duke Margolis Center for Health Policy,2017,6.
6.Cave A，Kurz X，Arlett P. Real-world data for regulatory decision making: challenges and possible solutions for europe[J]. Clinical pharmacology and therapeutics，2019，106（1）: 36.
7.Dreyer NA. Advancing a framework for regulatory use of real-world evidence: when real is reliable[J]. Therapeutic innovation & regulatory science，2018，52（3）: 362-368.
8.Egger M，Moons K G M，Fletcher C，et al. GetReal: from efficacy in clinical trials to relative effectiveness in the real world[J]. Research synthesis methods，2016，7（3）: 278-281.
9.Ford I，Norrie J. Pragmatic trials[J]. N Engl J Med，2016，375（5）: 454-463.
10.Institute of Medicine 2009. Initial national priorities for comparative effectiveness research. Washington，DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/12648.
11.James S. Importance of post-approval real-word evidence[J]. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy，2018; 4（1）:10-11.
12.Kohl S. Joint HMA/EMA task force on big data established[J]. Eur J Hosp Pharm，2017，24（3）: 180-190.
13.Lash TL，Fox MP，Fink AK. Applying quantitative bias analysis to epidemiologic data[M]. Springer Science & Business Media，2011.
14.Makady A，de Boer A，Hillege H，et al. What is real-world data? A review of definitions based on literature and stakeholder interviews[J]. Value in health，2017，20（7）: 858-865.
15.Olariu E，Papageorgakopoulou C，Bovens S M，et al. Real world evidence in Europe: a snapshot of its current status[J]. Value in Health，2016，19（7）: A498.
16.Roland M，Torgerson D J. Understanding controlled trials: What are pragmatic trials?[J]. BMJ，1998，316（7127）: 285.
17.Sherman RE，Anderson SA，Dal Pan GJ，et al. Real-world evidence—what is it and what can it tell us[J]. N Engl J Med，2016，375（23）: 2293-2297.
18.Sugarman J，Califf RM. Ethics and regulatory complexities for pragmatic clinical trials[J]. JAMA，2014，311（23）: 2381-2382.
19.US Food and Drug Administration. Framework for FDA’s real-world evidence program. December 2018[J]. 2019.
20.Velentgas P，Dreyer NA，Nourjah P，Smith SR，Torchia MM，eds. Developing a Protocol for Observational Comparative Effectiveness Research: A User’s Guide. AHRQ Publication No. 12（13）-EHC099. Rockville，MD: Agency for Healthcare Research and Quality; January 2013. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ Methods-OCER.cfm.
21.Von Elm E，Altman D G，Egger M，et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology （STROBE）statement: guidelines for reporting observational studies[J]. Annals of internal medicine，2007，147（8）: 573-577.
附：1.真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
2.真實(shí)世界證據應用示例
3.真實(shí)世界研究常用統計分析方法
4.真實(shí)世界研究有關(guān)中英文詞匯對照
附1
真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
1.病例登記（Patient Registry）：根據一個(gè)或多個(gè)預定的科學(xué)、臨床或政策目的，使用觀(guān)察性研究方法收集統一的臨床和其它數據的系統，以評價(jià)特定疾病、病癥或暴露人群的特定結局。
2.單臂臨床試驗（Single-arm/One-arm Trial）：一種只設置試驗組的非隨機臨床試驗，通常采用外部對照，如歷史對照或平行對照。
3.觀(guān)察性研究（Observational Study）：根據特定研究問(wèn)題，不施加主動(dòng)干預的、以自然人群或臨床人群為對象的、探索暴露/治療與結局因果關(guān)系的研究。
4.回顧性觀(guān)察性研究（Retrospective Observational Study）：在研究開(kāi)始時(shí)確定目標人群、并根據歷史數據（研究開(kāi)始前生成的數據）開(kāi)展的觀(guān)察性研究。
5.歷史事件率比（Prior Event Rate Ratio）：由暴露組和非暴露組在暴露后發(fā)生某一事件的率比與暴露組和非暴露組在暴露前發(fā)生該事件的率比的比值求得，用以估計消除了不可測量的混雜因素影響之后的效應量。
6.臨床人群（Clinical Population）：接受醫療處置及觀(guān)察和/或參加臨床研究的人群，包括參加藥物臨床試驗的受試人群。
7.臨床試驗（Clinical Trial）：屬于干預性臨床研究，是將一種或多種干預（可能包括安慰劑或其它對照）前瞻性地分配給人類(lèi)受試者，以評估這些干預對健康相關(guān)的生物醫學(xué)或行為結局的影響。
8.前瞻性觀(guān)察性研究（Prospective Observational Study）：在研究開(kāi)始時(shí)確定目標人群、并在研究開(kāi)始前確定將要收集的暴露/治療和結果數據的觀(guān)察性研究。
9.實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research）：一種適合大多數研究類(lèi)型的研究方法，指在盡可能接近真實(shí)世界的環(huán)境下，從個(gè)體或群體層面考慮，通過(guò)比較，從臨床有效性和安全性、社會(huì )人文效應或經(jīng)濟效益等方面評價(jià)其利弊，幫助患者、醫生、決策者和服務(wù)購買(mǎi)者等利益相關(guān)方做出改善醫療服務(wù)的決策，以使最恰當的干預或策略在最適宜的目標人群和最佳的時(shí)機獲得最好的效果。
10.實(shí)用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial，PCT）：又稱(chēng)實(shí)操/實(shí)效臨床試驗，指盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境的臨床試驗，是介于RCT和觀(guān)察性研究之間的一種研究類(lèi)型。
11.數據標準（Data Standard）：是關(guān)于如何在計算機系統之間構建、定義、格式化或交換特定類(lèi)型數據的一系列規則。數據標準可使遞交的資料具有可預測性和一致性，使數據具有信息技術(shù)系統或科學(xué)工具可以使用的形式。
12.數據治理（Data Curation）：指針對特定臨床研究問(wèn)題，為適用于統計分析而對原始數據所進(jìn)行的治理，其內容至少包括數據采集（可包含多個(gè)數據源）、數據安全性處理、數據清洗（邏輯判斷及異常數據處理、數據完整性處理等）、數據導入和結構化（通用數據模型、歸一化、自然語(yǔ)言處理、醫學(xué)編碼、衍生點(diǎn)位等）、數據傳輸等若干環(huán)節。
13.隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）：一種采用隨機化分組方法并選擇合適對照設計的臨床試驗。
14.外部對照（External Control）：在臨床試驗中，以試驗對象以外的數據為對照，以評價(jià)所研究的干預效果。外部對照可以是歷史數據，也可以是平行觀(guān)測所獲得的數據。
15.醫保數據（Medical Claims Data）：醫療保健提供者向保險公司提交的用以獲得治療和其它干預措施賠付的醫療費用及相關(guān)醫療信息匯編。
16.因果推斷（Causal Inference）：基于真實(shí)世界數據，刻畫(huà)干預或暴露與臨床結局或健康結局的因果關(guān)系路徑，充分考慮各種協(xié)變量和已測或未測混雜因素的影響，并控制可能的偏倚，采用恰當的統計模型和分析方法，做出干預或暴露與臨床結局或健康結局的因果關(guān)系的推斷結論。
17.真實(shí)世界數據（Real-World Data，RWD）：來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數據。并非所有的真實(shí)世界數據經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據，只有滿(mǎn)足適用性的真實(shí)世界數據才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據。
18.真實(shí)世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）：指針對預設的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數據（真實(shí)世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據（真實(shí)世界證據）的研究過(guò)程。
19.真實(shí)世界證據（Real-World Evidence，RWE）：指通過(guò)對適用的真實(shí)世界數據進(jìn)行恰當和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據。
20.自然人群（Natural Population）：又稱(chēng)全人群，包括臨床人群和非臨床人群。
21.中間變量（Intermediate Variable）：指處于因果關(guān)系鏈中間、既受藥物暴露影響、同時(shí)又影響結局的變量，或與結局有關(guān)聯(lián)的變量；前者又稱(chēng)中介變量（mediator）。
附2
真實(shí)世界證據應用示例
示例1：利用真實(shí)世界證據支持新增適應癥
申辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過(guò)真實(shí)世界數據評價(jià)其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實(shí)世界研究的良好實(shí)踐，研究方案事先公開(kāi)。真實(shí)世界數據來(lái)源具有良好的研究人群代表性，樣本量達4萬(wàn)余人，該研究的主要終點(diǎn)通過(guò)病歷審查進(jìn)行驗證，以?xún)A向評分匹配作為主要分析方法，同時(shí)使用逆概率加權法、高維傾向評分調整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實(shí)世界研究的結果與全球RCT研究相近，并用不同數據來(lái)源、不同研究機構的真實(shí)世界數據重現出該結果。
示例2：利用真實(shí)世界證據支持擴大聯(lián)合用藥
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內皮生長(cháng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療方案，其中三項真實(shí)世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著(zhù)延長(cháng)PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，并且未發(fā)現新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。
附3
真實(shí)世界研究常用統計分析方法
相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的統計分析方法主要是因果推斷方法，其中特別需要注意對混雜效應的控制或調整，以避免得出有偏倚的效應估計。以下僅對部分常用的因果推斷方法做概括性說(shuō)明，具體的技術(shù)細節和使用參見(jiàn)相關(guān)文獻（不排除其他方法的合理應用）。
一、描述性分析和非調整分析
對于真實(shí)世界研究，正確有效的描述性統計分析可以發(fā)揮較為重要的作用。例如，在疾病登記隊列研究中，按暴露因素的不同水平對相關(guān)協(xié)變量進(jìn)行分層描述統計有助于比較組間的均衡性；在傾向評分匹配數據集中，按暴露因素分組匯總統計相關(guān)協(xié)變量可幫助發(fā)現殘余不均衡等。真實(shí)世界研究通常需要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，利用描述性統計分析對受試者的相關(guān)特征進(jìn)行廣泛和全面的探索性分析是非常必要的。
二、調整分析
（一）協(xié)變量的選擇
對于采用調整協(xié)變量的因果推斷方法，協(xié)變量選擇方法大致分為兩類(lèi)，一類(lèi)是基于暴露至結局相關(guān)路徑構成的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò )，識別出風(fēng)險因子、混雜因素、中間變量（Intermediate Variable）、時(shí)變型混雜因素（Time-varying Confounder）、碰撞節點(diǎn)變量（Collider Variable）及工具變量（Instrumental Variable），將風(fēng)險因子和混雜因素作為協(xié)變量納入模型，同時(shí)避免納入中間變量、碰撞節點(diǎn)變量和工具變量，但對于時(shí)變型治療或混雜等復雜情況，可能需要調整中間變量和碰撞節點(diǎn)變量，對此額外引入的偏倚，應注意采用合理的統計分析方法同時(shí)進(jìn)行控制。在實(shí)際應用中，當部分因果結構已知時(shí)，協(xié)變量的選擇方法可以基于相關(guān)疾病和治療領(lǐng)域的背景知識，對所有觀(guān)測到的、可能與結局相關(guān)的基線(xiàn)變量，已知的結局相關(guān)危險因素，以及治療或結局的所有直接起因變量，都進(jìn)行調整。另一類(lèi)協(xié)變量選擇方法是基于高維自動(dòng)變量選擇的方法，從數據中經(jīng)驗的學(xué)習變量間的相關(guān)關(guān)系，篩選出與處理因素和/或結局變量相關(guān)的變量作為協(xié)變量。上述兩類(lèi)方法可以結合使用，即首先利用專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗知識，確定一個(gè)變量集合，然后使用適宜的經(jīng)驗學(xué)習方法，從中篩選出納入最終分析模型的協(xié)變量。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是限制了對經(jīng)驗學(xué)習的依賴(lài)性，在減小混雜效應的同時(shí)也減小了過(guò)度調整的風(fēng)險。需注意的是，協(xié)變量的選擇過(guò)程必須是公開(kāi)、透明的。
（二）利用回歸模型進(jìn)行調整分析
利用各類(lèi)回歸模型對潛在混雜因素進(jìn)行調整，從而估計藥物暴露的效應，一般調整的變量可能同時(shí)與研究的處理因素和結局指標相關(guān)，且在因果路徑上位于處理因素之前�；貧w模型的選擇應考慮：模型的假設是否成立，自變量的選擇是否恰當，是否需要利用匯總的協(xié)變量（如PS或疾病風(fēng)險評分），暴露變量和反應變量（結局事件）的發(fā)生率等。
（三）傾向評分
傾向評分定義為在觀(guān)察到的協(xié)變量條件下，觀(guān)察對象接受某種處理（或暴露）的概率，可以綜合概括所有已觀(guān)測到的協(xié)變量的組間均衡性。對基于這些協(xié)變量的傾向評分進(jìn)行調整，可以有效地控制混雜效應，是一種在有較多協(xié)變量的情況下對混雜效應的調整方法。通�？刹捎脙A向評分匹配法（Propensity-score Matching），傾向評分分層法（Stratification / Subclassification），逆概率加權法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW），以及將傾向評分作為唯一協(xié)變量納入統計模型進(jìn)行調整分析等方法進(jìn)行因果效應估計。
利用傾向評分進(jìn)行因果效應估計時(shí)，需要判斷傾向評分接近的患者在不同組間的協(xié)變量分布是否均衡、不同組間傾向評分分布的重合性如何。對于重合性不好的情況可以考慮補救方案，如限制研究對象范圍為各組傾向評分分布的重疊區域，但應注意由此引發(fā)的目標人群變化可能導致因果效應估計結果不適用于原始目標人群。需注意的是，傾向評分匹配方法只能對已知的觀(guān)測到的協(xié)變量進(jìn)行調整，對未知或未觀(guān)測到的協(xié)變量需要借助敏感性分析進(jìn)行評價(jià)。另外，傳統回歸方法與傾向評分匹配法各有利弊，前者不能保證研究協(xié)變量一定均衡，后者可能會(huì )導致樣本量減少，因此進(jìn)一步的敏感性分析是非常必要的。
（四）疾病風(fēng)險評分（Disease Risk Score，DRS）
疾病風(fēng)險評分與傾向評分作用相似，是一個(gè)基于所有協(xié)變量的綜合指標，定義為假定無(wú)暴露和特定協(xié)變量條件下，發(fā)生結局事件的概率。估計DRS的方法一般分為兩類(lèi)：一類(lèi)是利用研究樣本的所有觀(guān)測值進(jìn)行擬合，將暴露（設值為無(wú)暴露）與協(xié)變量作為自變量，研究結局作為因變量得到相應的DRS預測值；另一類(lèi)是僅利用無(wú)暴露的樣本估計DRS，然后將所有研究樣本的協(xié)變量取值回代入DRS模型，對所有研究樣本計算相應的DRS預測值。
對于結局事件常見(jiàn)但處理（暴露）因素罕見(jiàn)、或者可能存在多重暴露的研究，DRS方法是一種較好的選擇，能夠平衡不同組間樣本的基線(xiàn)疾病風(fēng)險。對于處理（暴露）因素多水平，且部分水平較罕見(jiàn)的情況，建議選擇DRS方法而非PS方法。
（五）工具變量
上述傳統多元回歸、傾向評分和疾病風(fēng)險評分等方法只能控制已測混雜，對未知或無(wú)法測量的混雜因素無(wú)法調整。工具變量能夠控制未觀(guān)測到的混雜因素，進(jìn)而估計出處理與結局的因果效應，不涉及具體地對混雜因素/協(xié)變量的調整。如果某變量與處理因素相關(guān)，并且對結局變量的影響只能通過(guò)影響處理因素實(shí)現，同時(shí)與暴露和結局的混雜因素不相關(guān)，那么該變量可以稱(chēng)為一個(gè)工具變量。
使用工具變量最大的難點(diǎn)在于找到合適的工具變量。首先，工具變量必須與暴露和結局的所有觀(guān)測到或未觀(guān)測到的混雜因素不相關(guān)。其次，工具變量對結局不能有直接影響，除非通過(guò)處理至結局的通路間接作用于結局。最后，工具變量必須與研究的處理因素相關(guān)，而且相關(guān)性越高越好�？刹捎枚A段最小二乘估計等方法利用工具變量進(jìn)行因果效應估計。
四、缺失數據考慮
缺失數據在真實(shí)世界研究中通常難以避免，不僅結局變量可能缺失，協(xié)變量也有可能缺失。研究者和申辦方應考慮優(yōu)化試驗設計，盡可能地將缺失率降到最低。
在進(jìn)行主要分析前，應先嘗試分析數據缺失的原因。通常缺失數據按缺失機制可以分為三種情況：完全隨機缺失（Missing Completely At Random，MCAR）、隨機缺失（Missing At Random，MAR）和非隨機缺失（Missing Not At Random，MNAR）。完全隨機缺失指數據缺失的概率與所有已測或未測的協(xié)變量及結局變量均無(wú)關(guān)。隨機缺失指在給定的已測協(xié)變量取值和結局變量條件下，數據是否缺失是隨機的，與潛在結局無(wú)關(guān)。而非隨機缺失指數據的缺失概率與缺失值本身有關(guān)，同時(shí)也可能與已測協(xié)變量及結局變量有關(guān)。
對于缺失數據，選擇正確的方法進(jìn)行填補和分析是避免偏倚和信息損失的有效手段，否則會(huì )因剔除缺失數據而導致樣本量減少、降低研究效率。恰當的填補方法應根據缺失機制和臨床問(wèn)題建立相應的假設來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，對于完全隨機缺失，可以只對數據完整的樣本進(jìn)行分析；對于隨機缺失，可以構建統計模型進(jìn)行預測填補，例如多重填補（Multiple Imputation，MI）、傳統回歸模型方法、馬爾科夫鏈蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法、全條件定義法（Fully Conditional Specification，FCS）等；對于非隨機缺失，可利用模式混合模型（Pattern Mixture Models，PMM）方法，分別對缺失數據和非缺失數據構建不同的統計模型進(jìn)行分析。此外，還有單一值填補方法，其優(yōu)點(diǎn)是原理簡(jiǎn)單、易于操作，缺點(diǎn)是即使在隨機缺失條件下也不能保證結果正確有效，且沒(méi)有考慮缺失值的變異性，因此一般不建議用于主要分析。
在可能有協(xié)變量缺失的觀(guān)察性研究中，對不同缺失模式可考慮使用一些常規統計方法，包括完整數據分析法、多重填補法和傾向評分法。
需要明確的是，三種數據缺失機制假設通常均無(wú)法直接檢測，只能通過(guò)對數據收集過(guò)程的描述和理解來(lái)說(shuō)明其合理性�，F實(shí)中，難以確定最佳的或唯一適用的缺失數據處理方法，也沒(méi)有任何方法可以得到與原始完整數據一樣的穩健無(wú)偏估計。應對缺失數據的最佳策略，關(guān)鍵在于研究的合理設計和實(shí)施。
五、敏感性分析和偏倚的定量分析
上述各種因果推斷方法均有各自的適用條件和假設，例如未觀(guān)測協(xié)變量的可交換性、一致性和正相關(guān)性，因此需要針對這些假設進(jìn)行敏感性分析，以期對因果推斷結果的穩健性進(jìn)行評價(jià)。例如，兩個(gè)基線(xiàn)協(xié)變量相同的患者，其未觀(guān)測的協(xié)變量可能會(huì )導致接受治療的概率完全不同。敏感性分析可以檢測未觀(guān)測的協(xié)變量對療效估計偏倚的影響，協(xié)助確定基于接受治療概率而估計的療效的上下限。
關(guān)于偏倚的定量分析，應保證分析過(guò)程透明、可信，一般采用以下步驟：①結合因果結構模型和觀(guān)測數據，以鑒別可能的偏倚；②利用含有假設的因果圖計算偏倚的大小及其對因果效應解釋的影響；③結合研究目的和偏倚模型，利用偏倚參數的分布來(lái)評價(jià)偏倚的大小和不確定性。
最后需要特別說(shuō)明的是，對于分析結果的解釋?zhuān)鎸?shí)世界研究與其它確證性研究一樣，應盡可能全面、客觀(guān)、準確、充分，不能僅僅強調統計學(xué)意義（如P值和置信區間），更要注重臨床實(shí)際意義；不僅要看最終的結論，還要看形成該結論的整個(gè)證據鏈的邏輯性和完整性；不僅要看整體結論，也要關(guān)注亞組效應；不僅要控制已測或可測的混雜因素，還需控制潛在未測或不可測混雜因素（如采用歷史事件率比進(jìn)行調整）；此外，對各種可能偏倚和混雜的控制和影響需要給予盡可能詳盡的闡述。
附件2
一、背景
國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，均提出鼓勵研究和創(chuàng )制新藥。隨著(zhù)一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時(shí)對藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。隨機對照臨床試驗（RCT）一般被認為是評價(jià)藥物安全性和有效性的金標準，但其研究結論外推于臨床實(shí)際應用時(shí)可能會(huì )面臨挑戰，或者存在傳統的藥物臨床試驗可能難以實(shí)施或需高昂的時(shí)間成本等問(wèn)題。近年來(lái)，如何利用真實(shí)世界證據評價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發(fā)和監管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。
部分國外藥品監管機構已經(jīng)對如何利用真實(shí)世界證據支持監管決策開(kāi)展過(guò)較多研討，并體現在相關(guān)指導原則或框架文件中。國內尚無(wú)如何利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與評價(jià)的相關(guān)指導文件。為進(jìn)一步規范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監局相關(guān)部門(mén)組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機構代表等組成課題組，于2018年11月啟動(dòng)了該指導原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監管機構相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎上，結合國內研發(fā)實(shí)際，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)和評價(jià)的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導原則初稿。經(jīng)數次研討后，形成《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見(jiàn)，并收到千余條反饋意見(jiàn)。國家局藥審中心組織對相關(guān)意見(jiàn)進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽(tīng)取了工業(yè)界和臨床專(zhuān)家等各有關(guān)方的意見(jiàn)，并再次組織召開(kāi)專(zhuān)家定稿會(huì )和內部研討，最終形成了《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。
二、主要內容
《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》主要包括六個(gè)部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統計分析方法和中英文詞匯對照四個(gè)附件。主要內容包括：
（一）真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界證據用于支持藥物研發(fā)和審評，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)概念，避免陷入一些常見(jiàn)誤區。相關(guān)定義包括真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數據、真實(shí)世界證據等。要避免將觀(guān)察性研究等同于真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數據分析得到研究結果即真實(shí)世界證據、真實(shí)世界證據與傳統的RCT試驗是對立的等錯誤認識。
（二）真實(shí)世界數據的來(lái)源和適用性
指導原則梳理了國內真實(shí)世界數據的潛在來(lái)源，包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動(dòng)收集的反映患者健康狀況的數據等，以期為藥物研發(fā)時(shí)選擇適用的真實(shí)世界數據開(kāi)拓思路。真實(shí)世界數據的適用性主要通過(guò)數據相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。申辦方應基于適用的真實(shí)世界數據進(jìn)行分析，形成有效的真實(shí)世界證據，以回答特定的臨床問(wèn)題。
（三）真實(shí)世界證據支持藥物監管決策
真實(shí)世界證據用于支持藥物監管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價(jià)提供證據等。針對我國特有的名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實(shí)世界研究與隨機臨床試驗相結合的研發(fā)策略，為此類(lèi)中藥的評價(jià)提供了參考。此外，真實(shí)世界證據還可以用于指導臨床研究設計與精準定位目標人群等。
（四）真實(shí)世界研究的基本設計
真實(shí)世界研究的基本設計包括實(shí)用臨床試驗、使用真實(shí)世界數據作為對照的單臂試驗和觀(guān)察性研究等。需要明確的是，真實(shí)世界研究設計并不意味著(zhù)與隨機等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應的調整，需要用到一些相對較復雜的統計模型和分析方法。附件3提供了真實(shí)世界研究部分常用的統計分析方法。
（五）真實(shí)世界證據的評價(jià)
真實(shí)世界證據評價(jià)應遵循的兩個(gè)主要原則，一是真實(shí)世界證據是否可以支持需要回答的臨床問(wèn)題；二是已有的真實(shí)世界數據是否可以通過(guò)科學(xué)的研究設計、嚴謹的組織實(shí)施及合理的統計分析得到所需的真實(shí)世界證據。
（六）與審評機構的溝通交流
任何以藥品注冊為目的對于真實(shí)世界證據的使用，都需要與審評機構進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據的策略以及真實(shí)世界研究設計方案等方面達成共識。指南明確了進(jìn)行溝通交流的時(shí)間點(diǎn)、溝通途徑及內容等。
上篇：
下篇：
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